银屑病免疫学是近年研究活跃的领域，进展迅速，不仅加深了对银屑病发病机制的认识，还有力地推动了银屑病靶向治疗的快速发展。在固有免疫方面，角质形成细胞(KC)和树突细胞(DC)是主要的细胞成分，介导银屑病发病的起始环节;而T细胞则仍然代表着适应性免疫反应中的主要角色，在银屑病发病的多个方面发挥关键作用[1]。各种细胞成分通过一系列细胞因子等炎症介质，介导免疫通路，形成级联放大和恶性循环，较终导致银屑病病理改变的发生。

　　一、银屑病发病的细胞机制

　　1. 角质形成细胞：KC受到多种危险信号的刺激可以产生抗菌肽LL-37、防御素、S100蛋白等固有免疫效应分子，启动免疫应答;而KC分泌多种趋化因子则可促进中性粒细胞、T细胞等向皮肤迁移，是银屑病发病机制中的重要环节[1-2]。

　　皮肤损伤可能是激活KC启动免疫反应的重要因素。受到损伤刺激的KC会产生高水平的趋化因子CCL20，趋化招募髓样树突细胞(mDC)和Th17细胞到皮损局部[1，3]。皮肤感染也会活化免疫通路，促进局部的KC合成肿瘤坏死因子α(TNF-α)及干扰素α(IFN-α)。不同的细胞因子作用于KC可能造成不同的下游反应：TNF诱导KC表达CCL20和CXCL8等趋化因子，趋化招募中性粒细胞;IFN-γ诱导KC表达CXCL10和CXCL11，趋化Th1细胞，同时还促进KC表达Mx-1和胸腺基质淋巴生成素(TSLP)，促进Th2细胞免疫反应[4-5];IL-17主要诱导KC合成抗微生物肽;而IL-22是导致KC过度增殖的主要因素[2，4，6]。

　　近年发现，角蛋白具有重要的免疫学活性。在银屑病皮损部位高表达的角蛋白17(K17)分子一方面可以促进KC产生趋化因子等免疫活性分子，另一方面，K17分子还拥有多个T细胞表位，能够特异性地刺激银屑病患者的T细胞活化，形成相互促进的环路，在银屑病病变的发生发展过程中发挥重要作用[7]。

　　2. T细胞：T细胞可以通过表达淋巴细胞抗原(CLA)与真皮微静脉内皮细胞的E选择素相互作用向皮肤归巢。成人外周循环中约10%的T细胞表达CLA，可分化成为皮肤归巢T细胞。此外，皮肤局部也存在CLA+皮肤定植的记忆性T细胞，这群细胞在皮肤局部发挥免疫监视作用[1，8-9]。

　　银屑病皮损可见大量T细胞浸润，其主要表型是CD3+CD2+CD45RO+CLA+，这群细胞还高表达CD25(细胞活化标志物)、HLA-DR和CD27[10]。这些T细胞依其分泌的主要细胞因子不同(IFN-γ、IL-17或IL-22)，分别被定义为Th1、Th17和Th22细胞[1]。银屑病皮损也存在CD8+ T细胞，其分泌细胞因子的格局与Th细胞相似，因此相应地被分别命名为Tc1、Tc17和Tc22。近期研究发现，γδT细胞和固有淋巴样细胞(ILC)也会通过产生IL-17参与银屑病发病[11-12]。鉴于多种分泌IL-17的T细胞亚群在银屑病发病中都发挥重要作用，因此有学者将这些细胞统一称为T17细胞[13]。

　　以往的研究认为，银屑病皮损局部IL-17的主要来源是αβT细胞，然而，近期研究发现，银屑病患者和小鼠模型的皮损均存在产生IL-17的γδT细胞[11]。与正常皮肤相比，银屑病皮损中CD3+γδTCR+ T细胞数量明显增多[14]。此外，外周血中的CLA+CCR6+γδT细胞也可以产生IL-17A，同时分泌TNF和IFN-γ刺激KC活化[15]。因此，αβT细胞和γδT细胞都会作为T17效应细胞参与银屑病发病。

　　调节性T细胞(Treg)是具有免疫调节作用的T细胞亚群，在诱导免疫耐受、维持免疫稳态方面发挥重要作用[1]。银屑病患者Treg免疫抑制功能低下，推测可能是导致银屑病免疫炎症反应持续存在的关键因素[16-17]。

　　3. 树突细胞：在皮肤的DC主要包括表皮Langerhans细胞(LC)和真皮的DC，后者包括mDC和浆细胞样DC(pDC)。DC可以分泌产生多种炎症因子及趋化因子，趋化、活化T细胞等炎细胞，促进银屑病的发生发展[18]。近期研究发现，和正常皮肤及非皮损相比，银屑病皮损区的CD11c+髓样DC数量增加30倍，主要是以炎症性的BDCA-1-DC亚群为主，而非皮肤定植的BDCA-1+DC[19]。银屑病经过治疗后，皮损区的炎症性BDCA-1-DC数量则明显减少。

　　LC是定植在表皮的DC亚群，其特征是胞质内含有大量的Birbeck颗粒，具有较强的吞噬功能。LC的特异性标记物是CD1a+Langerin(CD207)+，其主要功能是吞噬摄取抗原，并迁移到局部引流淋巴结将抗原提呈给T细胞[1]。LC在银屑病发病中的作用尚不清楚，有些研究结果甚至相互矛盾。银屑病早期皮损LC的迁移率降低[20-21]，而TNF-α阻断剂(阿达木单抗或依那西普)和抗p40抗体(优特克单抗)治疗后能够明显促进非皮损区LC的迁移[22]。尽管LC迁移率降低在银屑病发病中的意义尚不清楚，但推测可能会影响皮肤局部免疫微环境中抗原的敏感性，进而影响皮肤免疫应答。

　　4. 中性粒细胞：中性粒细胞是参与机体早期防御反应的主要免疫细胞，其胞内含有大量的抗微生物肽[1]。中性粒细胞可以分泌产生胞外诱捕网(NET)促进炎症反应，其主要成分包括DNA和大量的抗微生物肽。研究证明，NET参与多种疾病自身免疫性损伤[23]。在银屑病皮损表皮组织可见中性粒细胞浸润，并可检测到中性粒细胞趋化因子表达，例如，CXCL1、CXCL2和CXCL8/IL-8。银屑病皮损局部存在核酸物质及弹力蛋白酶，提示中性粒细胞NET可能参与发病。此外，中性粒细胞还可能通过表达IL-17参与银屑病的发病过程[24]。

　　5. 其他细胞成分：巨噬细胞的主要功能是吞噬清除凋亡细胞及细胞碎片，在组织重塑中发挥重要作用。在正常皮肤，CD163作为血红蛋白/珠蛋白清道夫受体，在组织中多数成熟的巨噬细胞表面表达，是巨噬细胞较重要的标志物[25]。和非皮损区相比，银屑病皮损区的巨噬细胞数量增加3倍[26]。目前研究认为，巨噬细胞可能通过分泌炎症因子参与银屑病发病，但是其在银屑病中具体功能尚不清楚。

　　NK细胞是CD56+CD16+天然杀伤细胞，其主要功能是以非MHC限制性的方式杀伤肿瘤细胞及病毒感染细胞。研究表明，NK细胞可以通过分泌炎症因子如IFN-γ、TNF和IL-22等参与银屑病发病[1]。NKT细胞是一群异质性的固有免疫细胞，其同时表达NK细胞和T细胞的标志物。NKT细胞可能通过分泌IFN-γ等炎症因子参与银屑病发病。CD1d作为NKT细胞刺激配体，在银屑病皮损表皮大量表达，提示其与银屑病的相关性[27]。

　　肥大细胞可能通过释放细胞因子等方式参与银屑病的发病;成纤维细胞的作用近年也受到一定的关注，有研究发现，成纤维细胞与γδT细胞的相互作用是后者产生IL-17等细胞因子的重要环节，可能影响着银屑病发生发展的整个过程[28]。

　　二、银屑病发病的免疫介导机制

　　1. 银屑病发病启动阶段的免疫通路：银屑病发病存在很多诱因，例如创伤、感染和药物等。因此很难明确银屑病患者个体发病的启动因素。米奎莫特(Toll样受体7激动剂)主要通过激活DC，进而激活IL-23/T17轴诱导银屑病模型。因此，Toll样受体激活可能是启动银屑病免疫炎症通路相关基因表达的关键因素。

　　Gilliet和Lande研究表明，银屑病发病的启动与Toll样受体密切相关。当外界诱因导致皮肤损伤时，KC可以防御性产生LL-37，与DNA形成复合物，通过Toll样受体9激活pDC，同时LL-37/RNA复合物还可与Toll样受体7结合，激活pDC[29]。活化的DC分泌I型IFN，例如IFN-α和IFN-β，进一步激活mDC。此外，LL-37/RNA复合物还可以与Toll样受体8结合，直接激活mDC。银屑病皮损的中性粒细胞胞外诱捕网提供的DNA可能在银屑病启动阶段发挥重要作用。

　　2. 银屑病免疫机制中的恶性环路：mDC通过分泌IL-23和IL-12刺激T细胞活化，而免疫反应被启动后，银屑病发病机制的中心环节就是IL-23刺激T17细胞增殖、分化、存活，并分泌产生IL-17。IL-23由两条链组成，包括p19和p40，其中p40也是组成IL-12的重要单位。在银屑病皮损IL-23主要来源于BDCA-1-炎症性DC、BDCA-1+皮肤定植DC和巨噬细胞[30]。

　　KC和mDC参与免疫环路的放大。T细胞活化后产生多种炎症因子，刺激KC表达炎症相关分子，刺激T细胞进一步活化，较终形成恶性免疫环路，导致T细胞持续活化，银屑病迁延不愈。已有证据显示，Th1细胞活化后产生IFN-γ等炎症因子，刺激KC和mDC表达分泌CXCL9、CXCL10和CXCL11等T细胞趋化因子[1]，进一步招募趋化Th1细胞到皮损局部，通过这样的循环不断放大免疫炎症反应。

　　3.参与银屑病发病的关键细胞因子：IL-17是导致银屑病发生的重要炎症因子之一。研究发现，利用抗CD3/CD28抗体或者PMA/离子霉素可刺激银屑病皮损T细胞产生大量IL-17，但是健康人皮肤的T细胞受到相同刺激后则不产生IL-17。基因表达谱芯片分析结果也表明，IL-17的下游基因在银屑病KC明显高表达[31]。利用药物阻断或中和IL-17A或者IL-17受体亚单位能够使80%银屑病患者的病情及病理表型得到明显缓解。这项研究提示，Th17/IL-17可能是导致银屑病发病较重要的T细胞亚群[1-2]。

　　Chiricozzi等[32]利用三维皮肤培养模型发现，IL-17可以刺激表皮上调表达419个基因和下调表达216个基因。IL-17可以稳定趋化因子mRNA，例如CXCL1; IL-17与TNF在一系列免疫炎症反应中具有协同作用。IL-17还可诱导银屑病皮损IL-19和IL-36γ的表达，进而导致角质形成细胞过度增殖[1]。

　　TNF-α在银屑病发病中的作用是多方面的。多种细胞都可以产生TNF-α，包括KC、T细胞和BDCA-1-炎性DC[2，18]。研究发现，接受依那西普(TNF-α拮抗剂)治疗的银屑病患者，皮损处的DC表达共刺激分子水平降低。体外实验也证明，依那西普可以下调DC表达成熟相关分子及共刺激分子，包括CD86、HLA-DR和CD11c，进而导致其刺激活化T细胞能力降低。因此，TNF-α的关键作用是促进抗原提呈细胞功能，而阻断TNF-α能够明显抑制DC和T细胞相互作用[13]。此外，TNF-α还可以促进DC合成IL-23，而阻断TNF-α能够明显抑制IL-23/T17细胞轴[1，26]。

　　IFN-γ在银屑病皮损及外周血中均可见大量表达，而治疗后则明显下降。研究发现，IFN-γ可能调控银屑病皮损近400个基因的表达。然而，IFN-γ参与银屑病发病的具体机制尚不清楚。利用中和抗体直接阻断IFN-γ并不能明显改善银屑病患者病情，表明IFN-γ可能不能直接影响银屑病慢性皮损形成。较新的观点认为，IFN-γ的主要功能可能是在银屑病皮损发生的早期活化抗原提呈细胞[2]。

　　银屑病的免疫学研究非常活跃，也越来越深入。基于已经发现的重要细胞或分子机制，产生了一系列靶向治疗策略，在临床实践中取得了很大的成功。今后一个时期，免疫学研究仍将是探索银屑病的热点领域。免疫紊乱是如何启动的?是否存在致病相关的自身抗原?不同免疫细胞或细胞亚群各自扮演什么角色?免疫炎症反应为何持续存在?对这些问题的回答将把我们对银屑病的认识推上新的高度。